Ledvice so izjemno pomemben organ, čistijo kri in opravljajo številne življenjsko pomembne funkcije. Sestavljene so iz številnih »mikrofiltrov«, ti so sestavljeni iz majhnih žilnih klobčičev, ki jih obdajajo mikroskopske urinske cevčice ‒ to so ledvična telesca oziroma glomeruli. Zdravi glomeruli prepuščajo samo vodo z odpadnimi snovmi. Če pa se na »mikrofiltru« pojavi okvara, glomerul postane prepusten tudi za beljakovine in krvne celice, ki jih odkrijemo v urinu in pomenijo bolezensko najdbo.
Glomerulopatija C3 (C3G) je skupina redkih kroničnih ledvičnih bolezni, pri kateri se v glomerulih odlagajo depoziti komponente C3. Poznamo dva podtipa: bolezen gostih usedlin (DDD), ki je primarno bolezen otrok, in C3 glomerulonefritis (C3GN), ki je večinoma diagnosticiran pri odraslih. Do nedavnega ni bilo na voljo optimalnega zdravljena in statistika kaže, da je pri polovici bolnikov v desetih letih prišlo do končne odpovedi ledvic. Prihajajo nova zdravila, ki vlivajo upanje za upočasnitev poteka bolezni in odložitev odpovedi ledvic. O delovanju ledvic, pomenu glomerulov in glomerulopatiji C3 smo se pogovarjali z dr. Andrejo Aleš Rigler, dr. med., spec. interne medicine in nefrologije, s Kliničnega oddelka za nefrologijo UKC Ljubljana.
Glomerulopatija C3 je precej neznana, a če jo hočemo opisati, moramo najprej poznati delovanje ledvic. Kaj se dogaja v telesu bolnika z glomerulopatijo?
Ledvica je kot filter, sestavljena je iz številnih »mikrofiltrov«, to so ledvična telesca – glomeruli, v katerih se filtrira kri. Skozi glomerule se filtrirajo voda, elektroliti in raztopljene škodljive snovi, metaboliti, ki se nato zberejo in predelujejo v majhnih mikroskopskih urinskih cevčicah. Na koncu v teh cevčicah nastane urin, ki se zliva v ledvični meh, v sečevod, mehur in sečnico, kjer se izloči. Glomerulopatija pomeni, da je nastala okvara na glomerulu, kjer se odvija filtracija. Razlogi so različni, največkrat pa je glomerulna okvara posledica odlaganja presežka različnih imunskih reaktantov (protiteles, imunskih kompleksov, beljakovine C3) v filtracijsko pregrado. Zato se ne filtrira več le voda z odpadnimi snovmi (presnovki), temveč glomeruli začnejo prepuščati tudi sestavine krvi, kot so beljakovine in krvne celice (eritrociti). Glomerulne bolezni se med seboj razlikujejo glede na mesto okvare v glomerulu. Če odloženi imunski reaktanti povzročijo vnetje, bolezen poimenujemo glomerulonefritis (C3 glomerulonefritis). Vnetje oslabi celotno filtracijsko pregrado, ki poči in prepusti beljakovine in krvne celice, ki jih ugotovimo ob pregledu urina, torej prisotnost beljakovin v urinu – proteinurija ali prisotnost eritrocitov v urinu – eritrociturija. Sočasno vnetje zmanjša filtracijo skozi glomerule, zato pride do slabšega delovanja ledvic, kar ugotovimo s preiskavo krvi. Ob nekoliko drugačni okvari filtracijske pregrade (kot je lahko pri bolezni gostih usedlin) pa do vnetja v glomerulu ne pride, lahko pa ta okvara dovede do izgube velikanskih količin beljakovin, predvsem albumina, posledica je nefrotski sindrom, ki se kaže z vsesplošnim otekanjem.
Do leta 2013 je bila bolezen C3G znana kot membranoproliferacijski glomerulonefritis oziroma MPGN. Zakaj?
Glomerulonefritisi se delijo na različne načine. Patohistološka razdelitev je narejena na podlagi koščka tkiva, ki smo ga dobili pri ledvični biopsiji in ga pogledali pod svetlobnim mikroskopom. S takšnim pregledom ugotovimo različne vzorce glomerulonefritisa in membranoproliferacijski glomerulonefritis je najpogostejši vzorec, s katerim se kaže C3 glomerulopatija. Nam pa ta razdelitev glomerulonefritisa ne pove nič o vzroku oziroma etiologiji glomerulonefritisa, saj se lahko odlage različnih imunskih reaktantov kažejo s patohistološko enakim vzorcem. Etiologijo glomerulonefritisa nam pokaže imunofluorescenčna preiskava, ki nam pove, kateri imunski reaktanti so se odložili v glomerul in sprožili vnetje. Kadar s to preiskavo ugotovimo depozite beljakovine C3, govorimo o C3 glomerulopatiji. Imunofluorescenčna preiskava je torej tista, ki nam opredeli vzrok glomerulonefritisa. Prvotno poimenovanje C3 glomerulopatije je bilo torej po patohistološki klasifikaciji, zdaj pa je po etiološki klasifikaciji, kar je po svoje pravilneje, saj se glomerulne bolezni zdravijo različno, glede na vzroke, ki so jih povzročili.
Torej je biopsija ledvic še vedno nujna za postavitev diagnoze?
Kot omenjeno, poznamo številne, vzročno različne glomerulonefritise, zato moramo napraviti ledvično biopsijo, ki je najpomembnejša za diagnozo. Pri C3 glomerulopatiji se v glomerul odloži beljakovina C3, ki je del sistema komplementa, potrebnega za odstranjevanje odmrlih celic v telesu ter za obrambo pred zunanjimi agensi. Ob čezmerni aktivaciji komplementa se tvori večja količina C3, ki se odloži v glomerulu in ga okvarja (glomerulopatija). Komplement je posebno uravnan sistem beljakovin, ki predstavlja naš primarni imunski odziv in se aktivira, če pridemo v stik z neznanimi agensi, kot na primer ob okužbi z novim virusom, ki povzroči covid-19. Filogenetsko gledano, so verjetno pred ero antibiotikov in virostatikov množične okužbe preživeli tisti, ki so imeli zelo močan komplementni sistem, kar pa nam zdaj v novodobnem času s tem, ko je močno ali čezmerno aktiven, lahko povzroča težave, saj se njegove komponente odlagajo v ledvici in jo okvarjajo.
Bolezni ledvic navadno potekajo zelo tiho in jih bolnik težje prepozna. Na katere znake in simptome bi morali biti pozorni?
Če je bolezen blaga, je lahko bolnik brez simptomov, pa že ima minimalne urinske spremembe, ki jih odkrijemo z laboratorijskim pregledom urina. Če jih odkrijemo, jih je treba slediti, da v pravem času nadaljujemo diagnostiko (ledvično biopsijo).
Če se spremeni barva urina in postane temnejši (v barvi kokakole), kar kaže na prisotnost rdečih krvnih celic v urinu ali hematurijo, ali če se peni zaradi presežka beljakovin v urinu ali proteinurije, je treba takoj obiskati lečečega zdravnika, ki bo bolnika napotil k nefrologu. Zelo pomemben in pogosto spregledan znak je nočno uriniranje (nokturija) pri mladih ljudeh. Očiten znak je tudi otekanje, pojavita se lahko visok krvni pritisk in huda utrujenost.
Rekli ste, da bi morali spremljati vsakega posameznika z minimalnimi urinskimi spremembami. A če nekdo nima omenjenih simptomov, v kakšnem primeru bi moral pomisliti na urinski test? Bi ga moral k temu spodbuditi družinski zdravnik?
Močno si prizadevamo za presejanje za ledvične bolezni, saj te, če jih ne prepoznamo, vodijo v kronično ledvično bolezen (KLB), to pomeni propadanje ledvičnega tkiva in upadanje celotne funkcije ledvic, kar lahko vodi do končne ledvične odpovedi. Naš cilj je, da bi vse bolnike z rizičnimi dejavniki za razvoj KLB, kamor sodi družinska anamneza, če so v družini prisotne bolezni ledvic, arterijska hipertenzija ali sladkorna bolezen, presejali v referenčnih ambulantah, jim pregledovali urin in dušične retente, ki so markerji za to, kako dobro delujejo ledvice.
Za C3G zbolijo nekoliko mlajši ljudje, približno do 50. leta starosti, zato bi morali bolezni glomerulov iskati s pregledom krvi in predvsem urina ob rednih sistematskih pregledih v šoli in tudi v službi.
Tako bi lahko takoj, ko bi se pojavile minimalne urinske spremembe, torej prisotnost beljakovin in eritrocitov v urinu, začeli pozorno spremljati posameznika in če bi spremembe vztrajale tudi ob ponovljeni analizi urina, bi osebo še pred pojavom simptomov napotili k nefrologu.
Gre za zelo redko bolezen, imate morda podatek, koliko bolnikov je v Sloveniji?
Točnega števila bolnikov ne poznamo, saj se je bolezen prej imenovala drugače in postavitev diagnoze v preteklosti ni bila tako jasna. Podobno tudi v tujini ne poznajo točnih številk. Pri nas ocenjujemo, da je vseh bolnikov okoli 30, kar se ujema s prevalenco, ki naj bi bila od pet do 140 primerov na milijon prebivalcev v različnih državah po svetu. Naši podatki sovpadajo z evropskimi, saj je število bolnikov v Nemčiji okoli 800, v Franciji 700 in v Španiji približno 500. Veliko mladih bolnikov, ko preidejo v dobo odraslosti, vodimo ambulantno, po tem, ko jih sprejmemo v obravnavo z Nefrološkega oddelka Pediatrične klinike UKC Ljubljana, kjer so se predhodno vodili. Incidenca, torej število na novo odkritih bolnikov, pa je približno ena do štiri na milijon ljudi na leto. Prizadevamo si za register bolnikov s C3 glomerulopatijo, ki bo gotovo zaživel ob uvajanju novih zdravil.
Pri bolnikih sprememba prehrane in življenjskega sloga le blago upočasni potek bolezni, ne more pa odpraviti vnetja ali okvare na glomerulu. Kako poteka zdravljenje te redke bolezni?
Do zdaj smo bili zelo omejeni, z novimi zdravljenji se to spreminja. Če odkrijemo bolezen, ko je izločanje beljakovin z urinom večje kot en gram na dan, če se slabša ledvično delovanje ali je prisoten nefrotski sindrom, bolnike zdravimo s kortikosteroidi in drugimi imunosupresivi. Če terapija ni učinkovita po treh do šestih mesecih, jo zamenjamo z novimi zdravili. Na voljo imamo novejše zdravilo ekulizumab, ki blokira čezmerno aktivacijo komplementa na koncu beljakovinske kaskade in se uporablja za zdravljenje atipičnega hemolitično-uremičnega sindroma, ki je tudi bolezen, povezana s čezmerno aktivacijo komplementa, vendar na drug način. Žal to zdravilo ni učinkovito pri vseh bolnikih s C3 glomerulopatijo.
Pričakujemo nova zdravila, kot sta iptakopan in pegcetakoplan, ki delujeta višje v kaskadi komplementnega sistema, preprečita odlaganje komponent komplementa v glomerulih in posledično njihovo okvaro oziroma vnetje. Če vnetja ne zdravimo, se spremembe zabrazgotinijo, kar pomeni propad ledvičnih telesc in s tem ledvičnega tkiva, torej nastanek KLB, ki lahko vodi do končne ledvične odpovedi. Po navadi pri odraslih bolnikih že ob postavitvi diagnoze pri ledvični biopsiji poleg svežih vnetnih sprememb v sklopu C3 glomerulopatije najdemo že kronične spremembe oziroma KLB, kar lahko preprečujemo z neimunološkimi zdravili, s katerimi zdravimo vse bolnike od začetka odkritja bolezni. Ta zdravila, med katera sodijo zaviralci ACE, zaviralci SGLT2 in zaviralci aldosteronskih receptorjev, pomagajo ohranjati preostala zdrava ledvična telesca in preprečujejo nadaljnje brazgotinjenje ledvičnega tkiva.
Večina bolnikov se ob diagnozi sprašuje prav to: »Ali bodo tudi meni odpovedale ledvice«?
Bolezen je klinično zelo nepredvidljiva, pri nekaterih poteka hitro, pri drugih pa kar nekaj let vztraja. Nimamo povsem dobrih markerjev, ki bi kazali na hiter ali počasen potek, imamo pa statistične podatke, da v desetih letih pri polovici bolnikov pride do končne ledvične odpovedi in potrebe po nadomestnem zdravljenju z dializo ali presaditvijo ledvice. Tudi po presaditvi se v polovici primerov na transplantirani ledvici bolezen ponovi. Prepričani pa smo, da bo z novimi zdravili prihodnost lahko svetlejša za vse bolnike.
